Presente y futuro del doping: doping genético.

Introdución

El hecho de ganar y de sentirse superior a los competidores ha sido una conducta presente a lo largo de toda la historia de la humanidad. Ademas, en las sociedades modernas, ganar supone una mejora tanto desde el punto de vista economico como un mayor reconocimiento social. En el mundo del deporte, la busqueda de la victoria ha llevado a los atletas a utilizar drogas y metodos no permitidos para conseguir ser los mejores. La diferencia entre una medalla de oro y una de plata es, en ocasiones, menor de una centesima de segundo y, por desgracia, la sociedad actual no recuerda casi nunca al que quedo segundo en una competicion, solamente recuerda al campeon. El doping se define como el uso de sustancias o metodos prohibidos con la intencion de incrementar el rendimiento fisico y/o mental. Esto puede consistir en el uso de drogas o sustancias quimicas que incrementen el rendimiento de un modo ilegal y artificial, o bien en el uso de sustancias fisiologicas en cantidades excesivas durante la competicion o en los periodos de entrenamiento. Pero tambien puede considerarse doping la utilizacion de sustancias que son utilizadas para el tratamiento de enfermedades y lesiones, pero en este caso con el proposito de mejorar el rendimiento en las competiciones. Muchos atletas de elite son generalmente jovenes y no temen verse afectados por enfermedades, ni por aquellos efectos colaterales que pueden derivarse de la utilizacion de drogas que mejoran el rendimiento. Y si el hecho de obtener mas ingresos economicos a traves de contratos o de la publicidad va a depender de sus resultados deportivos, esta dispuesto a utilizar drogas ilegales para mejorar sus resultados y marcas, y a pagar importantes cantidades por dichos tratamientos o por las drogas en si.

El doping en sus diferentes formas ha sido siempre un importante problema en los deportes competitivos, y el papel desempenado por los medicos y cientificos para combatir el doping ha sido desarrollar metodos de deteccion de drogas cada vez mas fiables y de utilizacion facil y rapida en la practica. Sin embargo, los laboratorios que producen nuevos farmacos y sustancias, siempre van por delante de los metodos de deteccion. Recordemos el caso de los esteroides, que en cuanto fueron desarrollados metodos para detectarlos, pronto surgio un nuevo esteroide, la tetrahidrogestrinona (THG), que siguio siendo indetectable hasta hace muy poco tiempo [Labrie et al., 2005]. La prohibicion del doping deberia plantearse en dos aspectos: un aspecto etico [WADA conference on Gene Doping, 2002] y otro medico. Desde el punto de vista etico, todos los atletas deberian participar en la competicion en igualdad de condiciones, mientras que bajo un aspecto medico, debe protegerse y preservarse la salud del deportista, ya que las sustancias utilizadas como doping pueden causar efectos adversos o incluso un dano irreversible a corto o largo plazo.

Estos motivos han conducido al Comite Olimpico Internacional y a la Agencia Mundial Anti-Doping (WADA) a considerar determinados metodos como doping y por tanto a prohibirlos y cada ano se hace publica una lista de metodos y sustancias prohibidas. Dentro de los metodos de doping se incluye ya, desde el ano 2003, al doping genetico, estando incluido en el aparatado M3 de la lista del ano 2006 de la WADA [http://www.wadaama. org/rtecontent/document/2006_LIST.pdf]. El doping genetico es definido por la Agencia Mundial Anti-Doping como gel uso no terapeutico de genes, material genetico, o de la modulacion de la expresion genica que tengan la capacidad de aumentar el rendimiento atletico”. En los ultimos anos, se ha completado el proyecto Genoma Humano que ha permitido decodificar todos los genes de la especie humana. Tambien se van conociendo poco a poco los codigos de genes que sintetizan determinadas proteinas y de otros que se ven afectados en determinadas enfermedades. Hasta ahora, el termino gterapia genica h se utilizaba exclusivamente para el tratamiento de enfermedades, pero en el mundo del deporte su aplicacion es mejorar el rendimiento y obtener ventajas sobre los otros competidores [Friedmann, 2001].

Todo ello, ha abierto la puerta del doping genetico, y por ahora no parece posible llevar a cabo una deteccion del mismo con la tecnologia disponible actualmente [McCrory, 2003]. Algunos cientificos [Scherling, 2001] han expresado sus temores considerando que el doping genetico sera la mayor amenaza en el mundo del deporte. El doping genetico consiste en la insercion de genes artificiales en los sujetos; estos genes artificiales producen un determinado ARN, el cual permite la sintesis de proteinas. El gen artificial puede ser introducido en el organismo por diferentes metodos: por una inyeccion directa de DNA en el musculo, utilizando un virus para su introduccion o bien mediante la insercion de celulas modificadas geneticamente. Los objetivos de la terapia genica, mediante estos metodos de insercion de genes artificiales son los siguientes: a) destruir celulas tumorales; b) permitir que el organismo produzca por si mismo las drogas que hoy dia son administradas en forma de medicamentos o c) reemplazar genes defectuosos con copias sanas. El principal problema de la terapia genica sigue siendo la falta de control sobre la expresion del gen artificial, es decir, si el gen insertado para un tratamiento puede originar efectos no deseados. Pero, a pesar de estos riesgos, es muy posible que atletas y entrenadores poco escrupulosos hagan uso de estos nuevos tipos de drogas.

Utilizacion de genes con fines de dopaje.

Uno de los primeros genes que deben ser citados como doping genetico es el gen de la EPO. La EPO es una hormona que estimula la produccion endogena de globulos rojos de la sangre en la medula osea. Esta hormona es segregada en un 90% por los rinones y en un 10% por el higado y otros organos. Cuando su cantidad en sangre esta incrementada, estimula la produccion de globulos rojos, incrementandose tambien la cantidad de hemoglobina y los niveles de hematocrito. La oxigenacion de la sangre es un factor primordial para optimizar la actividad y rendimiento musculares. Un transporte de oxigeno aumentado y una mayor disponibilidad de este por parte de las celulas, aseguran y mejoran el rendimiento deportivo. Asi se consigue que la capacidad aerobica aumente y la fatiga se retrase en su aparicion. En 1994, Tripathy y colaboradores demostraron en ratones que una simple inyeccion con un virus que portaba un gen de EPO incrementaba el nivel de hematocrito desde unos valores normales del 48% a un 70% durante al menos 4 meses [Tripathy et al, 1994]. La inyeccion de virus que transportaban EPO tambien se llevo a cabo en monos [Zhou y cols., 1998], observandose incrementos entre el 75% y el 81% de los niveles de hematocrito en estos animales. El exito en la produccion de EPO ha conducido a nuevos experimentos con sustancias reguladoras que permiten un mayor control en la produccion de EPO [Nordstrom, 2003; Siprashvili et al, 2004].

Modelos en ratas han demostrado su utilidad en el tratamiento de la anemia [Ataka et al, 2003]. Otro gen que tiene importancia en el campo del doping genetico es el gen de IGF-I. El IGF-I (insulin-like growth factor-1) es un factor de crecimiento que puede actuar sobre muchos organos, y la produccion localizada de esta sustancia en un organo concreto puede inducir su crecimiento. Es tambien llamado gfactor de crecimiento muscular h, ya que provoca una hipertrofia muscular y un incremento de la fuerza en aquellos pacientes que presentan enfermedades musculares degenerativas, tales como la distrofia muscular. Estudios en los que se llevo a cabo una inyeccion de virus que transportaban un gen para el IGF-I, demostraron un incremento significativo en la fuerza y tamano de los musculos esqueleticos de ratones [Barton-Davis et al, 1998]. Tambien debemos citar el gen para la miostatina, una proteina perteneciente a la familia de los TGFƒÀs, que actua como un regulador negativo del crecimiento muscular. En aquellos casos en los que se observo una carencia o bloqueo del gen para la miostatina, se pudo comprobar un incremento en el tamano muscular y en la fuerza. Un estudio en ratones en los que el gen fue eliminado dio como resultado un incremento en la hipertrofia y en la fuerza de contraccion de los musculos, de manera que a estos ratones se les apodo gratones Schwarzeneggerh [Lee y McPherron, 1999]. Esto pudo comprobarse tambien en humanos, ya que un grupo de investigadores de Berlin, encabezados por Markus Schuelke, identifico una mutacion en ambas copias del gen de miostatina en un nino de 4 anos de edad, en quien se habia notado una musculatura inusualmente desarrollada desde el momento de su nacimiento. A los 4 anos de edad, el nino podia sostener dos pesos de 3 kilogramos en sus brazos extendidos [Schuelke et al., 2004].

Por tanto, el bloqueo de este gen mediante la adecuada terapia genica, podria ser utilizado por deportistas para incrementar su fuerza y desarrollo muscular. El gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [Leung et al, 1989] es otro gen que podria utilizarse en el doping genetico, ya que se ha comprobado que este gen incrementa la produccion de nuevos vasos sanguineos en el caso de enfermedades arteriales perifericas [Baumgartner et al, 1998]. Por tanto, en este caso, es una terapia que ya ha sido probada y utilizada en seres humanos. Este aumento en la produccion de nuevos vasos sanguineos incrementa el flujo de sangre al corazon, a los musculos, a los pulmones, etc., lo que provoca un retraso en la aparicion de la fatiga y puede ser de gran utilidad en los deportes de resistencia. La leptina es una hormona proteica (del griego leptos, delgado) con efectos importantes en la regulacion del peso corporal, el metabolismo y la funcion reproductora. La leptina es liberada por los adipocitos en cantidades que reflejan la cantidad de grasa almacenda. Por tanto, los niveles de leptina circulantes informan al cerebro de la cantidad de energia almacenada, con el objetivo de regular el apetito y el metabolismo. El gen de la leptina esta localizado en el cromosoma 7. Debido a estas acciones, es una sustancia candidata a ser incluida en el doping genetico. Asi, se observo una perdida de peso cuando el gen que estimula la produccion de leptina fue inyectado a ratones obesos [Murphy et al, 1997]. La leptina esta relacionada tambien con la angiogenesis, incrementando los niveles de VEGF. La actuacion puede ejercerse tambien a nivel muscular, en los procesos de obtencion de energia por la via oxidativa. Asi, las fibras musculares contienen factores de transcripcion que controlan los genes para la expresion de enzimas oxidativos, de manera que expresando tales factores podria mejorarse enormemente el perfil oxidativo de las fibras musculares [Elmark et al, 2003].

Riesgos del doping genetico.

Los aspectos de la terapia genica que causan mayor preocupacion son los riesgos para la salud conocidos y desconocidos. No es posible todavia conocer todos los resultados del uso de terapia genica en personas sanas. Asi, en el caso de utilizacion de EPO, el hecho de conseguir incrementos en la produccion de EPO no significa que se pueda ser capaz de disminuir la produccion cuando sea necesario. Los deportistas que usan EPO sintetica corren riesgos similares, pero la hormona es metabolizada despues de un tiempo y la proporcion de globulos rojos vuelve a limites normales, mientras que la inyeccion de un gen para la EPO puede significar una produccion continua de estos elementos celulares [Parisotto et al., 2001]. El uso de un gen para IGF-I o la eliminacion del gen para la miostatina pueden producir diferenciacion en el musculo, y podrian convertirse en musculos desproporcionadamente fuertes que podrian causar desgarros o fracturas sobre los tendones y huesos en los que se insertan [Barton- Davis et al, 1998].

Sin embargo, se estan comenzando a utilizar sustancias mediante las cuales la actividad del gen puede ser regulada. Aunque la elaboracion de este tipo de reguladores esta en fase inicial, se ha demostrado que funcionan y pueden ser utilizados [Agha-Mohammadi et al., 2000]. Por otra parte, la integracion de vectores viricos en el genoma del huesped supone un riesgo de mutagenesis. Entre los posibles danos podrian incluirse una regulacion anormal del crecimiento celular, una toxicidad a causa de la sobreexpresion cronica o la transformacion de celulas normales en malignas. Vemos por tanto que los riesgos de la terapia genica y del doping genetico son bastante desconocidos todavia. Por desgracia, los experimentos no siempre conducen a buenos resultados y ha habido pacientes que han muerto a causa de terapias genicas [Hollon, 2000]. Tambien, recientemente, una terapia genica para curar una inmunodeficiencia severa en ninos ha provocado la aparicion de cancer en algunos casos [Hacein-Bey-Abina et al. 2003]. Parece obvio que siempre habra un grupo de atletas y de entrenadores carentes de escrupulos que intentaran conseguir las nuevas drogas que se desarrollen para mejorar el rendimiento. La Agencia Mundial Antidoping establece que la mejor forma de prevenir el doping genetico es mediante la combinacion de una adecuada regulacion, educacion y un desarrollo importante de la investigacion en este campo. Los organismos internacionales del deporte han formulado una serie de advertencias acerca del doping genetico. En primer lugar, la terapia genica supone una tecnologia potencial para ser usada en la mejora del rendimiento de los deportistas, ya que la tecnologia de transferencia de genes comienza a demostrar una eficacia clinica en algunos casos. Es indudable que los atletas y deportistas, como cualquier otra persona, tiene el derecho a utilizar la terapia genica en su beneficio, pero esta no debe ser utilizada para mejorar el rendimiento por lo que debe prohibirse con este uso [Catlin et al., 2002].

Todo ello obliga a que las instituciones deportivas internacionales deban incluir sanciones para el doping genetico y que es necesario un esfuerzo de investigacion para desarrollar metodos que permitan detectar y prevenir el uso del doping genetico. En cuanto a la deteccion del doping genetico, a se han comentado algunas de las dificultades que plantea. Existen muchos metodos disponibles para detectar el doping sanguineo y el abuso de EPO, pero muchos casos sospechosos derivan de los cambios en el volumen de plasma [Core et al, 2003]. La deteccion del doping sanguineo en el deporte ha fracasado en parte debido a la necesidad de nuevos metodos analiticos. Los valores de hematocrito y de hemoglobina cambian durante la temporada de competicion y de acuerdo con el tipo de ejercicio. Esto obligaria a establecer los cambios hematologicos de cada sujeto para poder definir sus valores de referencia, suponiendo un problema anadido en la deteccion del doping genetico.

Conclusiones.

El proyecto genoma humano ha supuesto un desarrollo importante para el conocimiento de nuestro material genetico y la resolucion en el futuro de muchas enfermedades cuya base es una alteracion genetica. La terapia genica esta disenada para sustituir aquellos genes danados o enfermos por otros sanos, lo que permite producir sustancias de estructura y funcionamiento normales, en cantidad suficiente. En el aspecto deportivo, la aplicacion de la terapia genica se dirige a mejorar el rendimiento, pero la utilizacion de estas terapias supone todavia un riesgo elevado para la salud de los deportistas, ya que no se conocen completamente los efectos secundarios de estos tratamientos. La carencia de metodos de deteccion del doping genetico supone que la competicion no se va a desarrollar en condiciones de igualdad, por lo que es una obligacion de las organizaciones deportivas internacionales comenzar a desarrollar politicas que vigilen y condenen el uso de la terapia genica cuando esta es utilizada unicamente para mejorar el rendimiento en el deporte.