3 Feb 2021

¿QUE ES EL DOPING GENETICO?

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¿Qué es el doping genético?

El doping genético es ya una realidad en el mundo del deporte y por ello, la Agencia Mundial Anti-Doping lo ha incluido dentro de los métodos prohibidos. La introducción de genes o material genético en el organismo humano con el propósito de mejorar el rendimiento es un método que se está desarrollando todavía, pero que supondrá un cambio importante, sobre todo por las dificultades de su detección. Los riesgos del doping genético no están plenamente delimitados, ya que la inyección de genes dificulta el control y la cantidad de las sustancias que codifican. Por ello, las recientes investigaciones van encaminadas a descubrir sustancias reguladoras que permitan ajustar el funcionamiento de los genes y controlar la cantidad de productos finales. Se abre ahora un período de grandes retos para los organismos internacionales que dirigen el deporte, así como para los científicos, ya que es necesaria una concienciación de los deportistas y de la sociedad para erradicar el doping y para el desarrollo de métodos que permitan la detección de aquellos casos de doping genético que se produzcan.

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Introducción

El hecho de ganar y de sentirse superior a los competidores ha sido una conducta presente a lo largo de toda la historia de la humanidad. Además, en las sociedades modernas, ganar supone una mejora tanto desde el punto de vista económico como un mayor reconocimiento social. En el mundo del deporte, la búsqueda de la victoria ha llevado a los atletas a utilizar drogas y métodos no permitidos para conseguir ser los mejores.

La diferencia entre una medalla de oro y una de plata es, en ocasiones, menor de una centésima de segundo y, por desgracia, la sociedad actual no recuerda casi nunca al que quedó segundo en una competición, solamente recuerda al campeón. El doping se define como el uso de sustancias o métodos prohibidos con la intención de incrementar el rendimiento físico y/o mental. Esto puede consistir en el uso de drogas o sustancias químicas que incrementen el rendimiento de un modo ilegal y artificial, o bien en el uso de sustancias fisiológicas en cantidades excesivas durante la competición o en los periodos de entrenamiento.

Pero también puede considerarse doping la utilización de sustancias que son utilizadas para el tratamiento de enfermedades y lesiones, pero en este caso con el propósito de mejorar el rendimiento en las competiciones. Muchos atletas de elite son generalmente jóvenes y no temen verse afectados por enfermedades, ni por aquellos efectos colaterales que pueden derivarse de la utilización de drogas que mejoran el rendimiento.

Y si el hecho de obtener más ingresos económicos a través de contratos o de la publicidad va a depender de sus resultados deportivos, está dispuesto a utilizar drogas ilegales para mejorar sus resultados y marcas, y a pagar importantes cantidades por dichos tratamientos o por las drogas en sí. El doping en sus diferentes formas ha sido siempre un importante problema en los deportes competitivos, y el papel desempeñado por los médicos y científicos para combatir el doping ha sido desarrollar métodos de detección de drogas cada vez más fiables y de utilización fácil y rápida en la práctica.

Sin embargo, los laboratorios que producen nuevos fármacos y sustancias, siempre van por delante de los métodos de detección. Recordemos el caso de los esteroides, que en cuanto fueron desarrollados métodos para detectarlos, pronto surgió un nuevo esteroide, la tetrahidrogestrinona (THG), que siguió siendo indetectable hasta hace muy poco tiempo [Labrie et al., 2005]. La prohibición del doping debería plantearse en dos aspectos: un aspecto ético [WADA conference on Gene Doping, 2002] y otro médico. Desde el punto de vista ético, todos los atletas deberían participar en la competición en igualdad de condiciones, mientras que bajo un aspecto médico, debe protegerse y preservarse la salud del deportista, ya que las sustancias utilizadas como doping pueden causar efectos adversos o incluso un daño irreversible a corto o largo plazo. Estos motivos han conducido al Comité Olímpico Internacional y a la Agencia Mundial Anti-Doping (WADA) a considerar determinados métodos como doping y por tanto a prohibirlos y cada año se hace pública una lista de métodos y sustancias prohibidas.

Dentro de los métodos de doping se incluye ya, desde el año 2003, al doping genético, estando incluido en el aparatado M3 de la lista del año 2006 de la WADA [http://www.wadaama. org/rtecontent/document/2006_LIST.pdf]. El doping genético es definido por la Agencia Mundial Anti-Doping como “el uso no terapéutico de genes, material genético, o de la modulación de la expresión génica que tengan la capacidad de aumentar el rendimiento atlético”. En los últimos años, se ha completado el proyecto Genoma Humano que ha permitido decodificar todos los genes de la especie humana. También se van conociendo poco a poco los códigos de genes que sintetizan determinadas proteínas y de otros que se ven afectados en determinadas enfermedades. Hasta ahora, el término “terapia génica” se utilizaba exclusivamente para el tratamiento de enfermedades, pero en el mundo del deporte su aplicación es mejorar el rendimiento y obtener ventajas sobre los otros competidores [Friedmann, 2001].

Todo ello, ha abierto la puerta del doping genético, y por ahora no parece posible llevar a cabo una detección del mismo con la tecnología disponible actualmente [McCrory, 2003]. Algunos científicos [Scherling, 2001] han expresado sus temores considerando que el doping genético será la mayor amenaza en el mundo del deporte. El doping genético consiste en la inserción de genes artificiales en los sujetos; estos genes artificiales producen un determinado ARN, el cual permite la síntesis de proteínas. El gen artificial puede ser introducido en el organismo por diferentes métodos: por una inyección directa de DNA en el músculo, utilizando un virus para su introducción o bien mediante la inserción de células modificadas genéticamente. Los objetivos de la terapia génica, mediante estos métodos de inserción de genes artificiales son los siguientes:

a) destruir células tumorales.
b) permitir que el organismo produzca por sí mismo las drogas que hoy día son administradas en forma de medicamentos.
c) reemplazar genes defectuosos con copias sanas.

El principal problema de la terapia génica sigue siendo la falta de control sobre la expresión del gen artificial, es decir, si el gen insertado para un tratamiento puede originar efectos no deseados. Pero, a pesar de estos riesgos, es muy posible que atletas y entrenadores poco escrupulosos hagan uso de estos nuevos tipos de drogas.

Utilización de genes con fines de dopaje

Uno de los primeros genes que deben ser citados como doping genético es el gen de la EPO. La EPO es una hormona que estimula la producción endógena de glóbulos rojos de la sangre en la médula ósea. Esta hormona es segregada en un 90% por los riñones y en un 10% por el hígado y otros órganos. Cuando su cantidad en sangre está incrementada, estimula la producción de glóbulos rojos, incrementándose también la cantidad de hemoglobina y los niveles de hematocrito. La oxigenación de la sangre es un factor primordial para optimizar la actividad y rendimiento musculares. Un transporte de oxígeno aumentado y una mayor disponibilidad de éste por parte de las células, aseguran y mejoran el rendimiento deportivo. Así se consigue que la capacidad aeróbica aumente y la fatiga se retrase en su aparición. En 1994, Tripathy y colaboradores demostraron en ratones que una simple inyección con un virus que portaba un gen de EPO incrementaba el nivel de hematocrito desde unos valores normales del 48% a un 70% durante al menos 4 meses [Tripathy et al, 1994].

La inyección de virus que transportaban EPO también se llevó a cabo en monos [Zhou y cols., 1998], observándose incrementos entre el 75% y el 81% de los niveles de hematocrito en estos animales. El éxito en la producción de EPO ha conducido a nuevos experimentos con sustancias reguladoras que permiten un mayor control en la producción de EPO [Nordstrom, 2003; Siprashvili et al, 2004]. Modelos en ratas han demostrado su utilidad en el tratamiento de la anemia [Ataka et al, 2003]. Otro gen que tiene importancia en el campo del doping genético es el gen de IGF-I. El IGF-I (insulin-like growth factor-1) es un factor de crecimiento que puede actuar sobre muchos órganos, y la producción localizada de esta sustancia en un órgano concreto puede inducir su crecimiento.

Es también llamado “factor de crecimiento muscular”, ya que provoca una hipertrofia muscular y un incremento de la fuerza en aquellos pacientes que presentan enfermedades musculares degenerativas, tales como la distrofia muscular. Estudios en los que se llevó a cabo una inyección de virus que transportaban un gen para el IGF-I, demostraron un incremento significativo en la fuerza y tamaño de los músculos esqueléticos de ratones [Barton-Davis et al, 1998]. También debemos citar el gen para la miostatina, una proteína perteneciente a la familia de los TGFβs, que actúa como un regulador negativo del crecimiento muscular. En aquellos casos en los que se observó una carencia o bloqueo del gen para la miostatina, se pudo comprobar un incremento en el tamaño muscular y en la fuerza.

Un estudio en ratones en los que el gen fue eliminado dio como resultado un incremento en la hipertrofia y en la fuerza de contracción de los músculos, de manera que a estos ratones se les apodó “ratones Schwarzenegger” [Lee y McPherron, 1999]. Esto pudo comprobarse también en humanos, ya que un grupo de investigadores de Berlín, encabezados por Markus Schuelke, identificó una mutación en ambas copias del gen de miostatina en un niño de 4 años de edad, en quien se había notado una musculatura inusualmente desarrollada desde el momento de su nacimiento. A los 4 años de edad, el niño podía sostener dos pesos de 3 kilogramos en sus brazos extendidos [Schuelke et al., 2004]. Por tanto, el bloqueo de este gen mediante la adecuada terapia génica, podría ser utilizado por deportistas para incrementar su fuerza y desarrollo muscular.

El gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [Leung et al, 1989] es otro gen que podría utilizarse en el doping genético, ya que se ha comprobado que este gen incrementa la producción de nuevos vasos sanguíneos en el caso de enfermedades arteriales periféricas [Baumgartner et al, 1998]. Por tanto, en este caso, es una terapia que ya ha sido probada y utilizada en seres humanos. Este aumento en la producción de nuevos vasos sanguíneos incrementa el flujo de sangre al corazón, a los músculos, a los pulmones, etc., lo que provoca un retraso en la aparición de la fatiga y puede ser de gran utilidad en los deportes de resistencia. La leptina es una hormona proteica (del griego leptos, delgado) con efectos importantes en la regulación del peso corporal, el metabolismo y la función reproductora.

La leptina es liberada por los adipocitos en cantidades que reflejan la cantidad de grasa almacenada. Por tanto, los niveles de leptina circulantes informan al cerebro de la cantidad de energía almacenada, con el objetivo de regular el apetito y el metabolismo. El gen de la leptina está localizado en el cromosoma 7. Debido a estas acciones, es una sustancia candidata a ser incluida en el doping genético. Así, se observó una pérdida de peso cuando el gen que estimula la producción de leptina fue inyectado a ratones obesos [Murphy et al, 1997]. La leptina está relacionada también con la angiogénesis, incrementando los niveles de VEGF. La actuación puede ejercerse también a nivel muscular, en los procesos de obtención de energía por la vía oxidativa. Así, las fibras musculares contienen factores de transcripción que controlan los genes para la expresión de enzimas oxidativos, de manera que expresando tales factores podría mejorarse enormemente el perfil oxidativo de las fibras musculares [Elmark et al, 2003].

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Riesgos del doping genético

Los aspectos de la terapia génica que causan mayor preocupación son los riesgos para la salud conocidos y desconocidos. No es posible todavía conocer todos los resultados del uso de terapia génica en personas sanas. Así, en el caso de utilización de EPO, el hecho de conseguir incrementos en la producción de EPO no significa que se pueda ser capaz de disminuir la producción cuando sea necesario. Los deportistas que usan EPO sintética corren riesgos similares, pero la hormona es metabolizada después de un tiempo y la proporción de glóbulos rojos vuelve a límites normales, mientras que la inyección de un gen para la EPO puede significar una producción continua de estos elementos celulares [Parisotto et al., 2001].

El uso de un gen para IGF-I o la eliminación del gen para la miostatina pueden producir diferenciación en el músculo, y podrían convertirse en músculos desproporcionadamente fuertes que podrían causar desgarros o fracturas sobre los tendones y huesos en los que se insertan [Barton- Davis et al, 1998]. Sin embargo, se están comenzando a utilizar sustancias mediante las cuales la actividad del gen puede ser regulada. Aunque la elaboración de este tipo de reguladores está en fase inicial, se ha demostrado que funcionan y pueden ser utilizados [Agha-Mohammadi et al., 2000]. Por otra parte, la integración de vectores víricos en el genoma del huésped supone un riesgo de mutagénesis.

Entre los posibles daños podrían incluirse una regulación anormal del crecimiento celular, una toxicidad a causa de la sobreexpresión crónica o la transformación de células normales en malignas. Vemos por tanto que los riesgos de la terapia génica y del doping genético son bastante desconocidos todavía. Por desgracia, los experimentos no siempre conducen a buenos resultados y ha habido pacientes que han muerto a causa de terapias génicas [Hollon, 2000]. También, recientemente, una terapia génica para curar una inmunodeficiencia severa en niños ha provocado la aparición de cáncer en algunos casos [Hacein-Bey-Abina et al. 2003]. Parece obvio que siempre habrá un grupo de atletas y de entrenadores carentes de escrúpulos que intentarán conseguir las nuevas drogas que se desarrollen para mejorar el rendimiento.

La Agencia Mundial Antidoping establece que la mejor forma de prevenir el doping genético es mediante la combinación de una adecuada regulación, educación y un desarrollo importante de la investigación en este campo. Los organismos internacionales del deporte han formulado una serie de advertencias acerca del doping genético. En primer lugar, la terapia génica supone una tecnología potencial para ser usada en la mejora del rendimiento de los deportistas, ya que la tecnología de transferencia de genes comienza a demostrar una eficacia clínica en algunos casos. Es indudable que los atletas y deportistas, como cualquier otra persona, tiene el derecho a utilizar la terapia génica en su beneficio, pero ésta no debe ser utilizada para mejorar el rendimiento por lo que debe prohibirse con este uso [Catlin et al., 2002].

Todo ello obliga a que las instituciones deportivas internacionales deban incluir sanciones para el doping genético y que es necesario un esfuerzo de investigación para desarrollar métodos que permitan detectar y prevenir el uso del doping genético. En cuanto a la detección del doping genético, ya se han comentado algunas de las dificultades que plantea. Existen muchos métodos disponibles para detectar el doping sanguíneo y el abuso de EPO, pero muchos casos sospechosos derivan de los cambios en el volumen de plasma [Core et al, 2003]. La detección del doping sanguíneo en el deporte ha fracasado en parte debido a la necesidad de nuevos métodos analíticos. Los valores de hematocrito y de hemoglobina cambian durante la temporada de competición y de acuerdo con el tipo de ejercicio. Esto obligaría a establecer los cambios hematológicos de cada sujeto para poder definir sus valores de referencia, suponiendo un problema añadido en la detección del doping genético.

Conclusiones

El proyecto genoma humano ha supuesto un desarrollo importante para el conocimiento de nuestro material genético y la resolución en el futuro de muchas enfermedades cuya base es una alteración genética. La terapia génica está diseñada para sustituir aquellos genes dañados o enfermos por otros sanos, lo que permite producir sustancias de estructura y funcionamiento normales, en cantidad suficiente. En el aspecto deportivo, la aplicación de la terapia génica se dirige a mejorar el rendimiento, pero la utilización de estas terapias supone todavía un riesgo elevado para la salud de los deportistas, ya que no se conocen completamente los efectos secundarios de estos tratamientos. La carencia de métodos de detección del doping genético supone que la competición no se va a desarrollar en condiciones de igualdad, por lo que es una obligación de las organizaciones deportivas internacionales comenzar a desarrollar políticas que vigilen y condenen el uso de la terapia génica cuando ésta es utilizada únicamente para mejorar el rendimiento en el deporte.

Autor(es): Agrasar Cruz, Carlos Mª. Departamento de Medicina. Universidad de A Coruña. García Soidán, José Luis

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