Genes, altura y salud
Genes, altura y salud
El rendimiento aeróbico se ve claramente afectado por la hipoxia relativa a la altura según como fue notado durante las Olimpiadas en la Ciudad de México en 1968. Los estudios para nuestro grupo (1) confirmaron que incluso a 900 metros por encima del nivel del mar los atletas de elite pierden de forma significa su VO2max. Durante la exposición a altura el cuerpo humano inicia diversas adaptaciones fisiológicas. El estímulo de la hipoxia asociada con el estímulo del entrenamiento pareció provocar las mejoras en las encimas, mioglobinas, capilares y hemoglobina (2,3,4,5,6,7). Además se estableció que la perturbación metabólica relativa a la hipoxia/isquemia es probable que esté involucrada como estimulante en este proceso en el músculo esquelético humano. Existe una variabilidad individual marcada en la respuesta a la altura (8).
Esta variabilidad a la altura natural y simulada, se encuentra parcialmente explicada por los factores fisiológicos relacionados con el reparto de O2 a los tejidos. Mientras que algunos investigadores han reportado aumentos substanciales en la masa de los glóbulos rojos siguiendo la exposición a altura moderada, otros estudios no han encontrado cambios en la masa de la hemoglobina tras la exposición a altura similar (8). Es convincente, así, que los polimorfismos genéticos puedan explicar, al menos en parte, tales respuestas variables a la exposición a altura moderada (9). En nuestro estudio en la montaña Teide en las Islas Canarias (9), verificamos que la exposición natural a corto plazo para moderar la altura es un estímulo poderoso para la respuesta eritropoyética en los atletas de resistencia que muestra una variabilidad individual grande. Esta respuesta biológica no fue modificada por el polimorfismo del gen de la ECA. Recientemente los estudios de mecanismos adaptables a la hipoxia llevaron al descubrimiento del factor de trascripción llamado factor inducible por hipoxia (HIF). El HIF es un factor de trascripción heterodimérico, expresado de forma ubicua que regula una cinta de genes que pueden brindar compensación para la hipoxia, el compromiso metabólico, y el estrés oxidativo incluyendo la eritropoyetina, el factor de crecimiento endotelial vascular, o las encimas glicolíticas (10). También es responsable de los incrementos del transportador de lactato de la membrana del plasma MCT4, como otras encimas glicolíticas, que se regula por la hipoxia a través del mecanismo mediado por HIF-1alpha. Esta respuesta adaptable permite al ácido láctico incrementado producido durante la hipoxia perderse rápidamente de la célula (11).
Las enfermedades asociadas con la deprivación de oxígeno y el compromiso metabólico como la apoplejía o la enfermedad de Alzheimer podrían resultar de compromisos inadecuados de caminos de señales adaptables que culminan en la activación de HIF. El descubrimiento de que la estabilidad y la activación de HIF son manejadas por una 56 familia de dioxigenasas llamadas HIF prolyl 4 hidroxilasas (PHDs) identificaron una nueva meta para aumentar la actividad transcripcional de HIF y por tanto la maquinaria adaptable que gobierna la neuroprotección. PHD pierde actividad cuando las células necesitan oxígeno, hierro o oxoglutarato-2. La inhibición de la actividad PHD desencadena la respuesta homeostática celular a la deprivación de oxígeno y glucosa estabilizando HIF y otras proteínas. Es de importancia médica el hecho de que los factores de trascripción HIF podrían tener un rol como oncogenes.
Como consecuencia de la estabilización HIF, la célula regula el programa hipóxico que resulta en la expresión de los genes responsables de los cambios globales en la proliferación celular, angiogenesis, metástasis, invasión, diferenciación y metabolismo de energía. Cabe mencionar, su rol en la angiogenesis tumoral, el carcinoma celular escamoso, carcinoma celular clara ovariano, y la función y enfermedad del riñón. También es muy importante tomar en cuenta que la modulación de HIF que regula el camino es una meta terapéutica potencial que puede tener beneficios en el tratamiento de cáncer (12).
Referencias
1. Terrados, N., Mizuno, M., and E. Andersen. Reduction in maximal oxygen uptake at low altitudes; role of training status and lung function. Clinical Physiology. (Oxf.). 5 (supp.3): 75-80, 1985.
2. Terrados N, Melichna J, Sylven C, Jansson E, Kaijser L. Effects of training at simulated altitude on performance and muscle metabolic capacity in competitive road cyclists. Eur J Appl Physiol Occup Physiol.;57(2):203-9. 1988
3. Terrados, N., Jansson, E., Sylven, C., and L. Kaijser. Is hypoxia a stimulus for synthesis of oxidative enzymes and myoglobin? J Appl Physiol. 68: 2369-2372, 1990.
4. Terrados, N., Jansson, E., Norman, B., and L. Kaijser. Increased inosine 5- monophosphate accumulation despite no sign of increased glycolytic rate during onelegged exercise at simulated high altitude. Scand J Med Sci Sports. 2: 7-9, 1992.
5. Jansson, E., Terrados, N., Norman, B., and L. Kaijser. Effects of training at simulated high altitude on exercise at sea level. Scand J Med Sci Sports. 2: 2-6, 1992.
6. Terrados, N. Altitude training and muscular metabolism. Int J Sports Med. 13, Suppl.1:206-209, 1992.
7. Saltin, B., Kim, C.K., Terrados, N., Larsen, H., Svedenhag, J., and C.F. Rolf. Morphology, enzyme activities and buffer capacity in leg muscles of Kenyan and Scandinavian runners. Scand J Med Sci Sports. 5: 222-230. 1995.
8. Ge RL, Witkowski S, Zhang Y, Alfrey C, Sivieri M, Karlsen T, Resaland GK, Harber M, Stray-Gundersen J, Levine BD.Determinants of erythropoietin release in response to short-term hypobaric hypoxia. J Appl Physiol.; 92(6):2361-7. 2002 9. González AJ, Hernández D, De Vera A, Barrios Y, Salido E, Torres A, Terrados N.ACE gene polymorphism and erythropoietin in endurance athletes at moderate altitude. Med Sci Sports Exerc.;38(4):688-93. 2006
10. Aragonés J, Schneider M, Van Geyte K, Fraisl P, Dresselaers T, Mazzone M, Dirkx R, Zacchigna S, Lemieux H, Jeoung NH, Lambrechts D, Bishop T, Lafuste P, Diez- Juan A, Harten SK, Van Noten P, De Bock K, Willam C, Tjwa M, Grosfeld A, Navet R, Moons L, Vandendriessche T, Deroose C, Wijeyekoon B, Nuyts J, Jordan B, Silasi- Mansat R, Lupu F, Dewerchin M, Pugh C, Salmon P, Mortelmans L, Gallez B, Gorus F, Buyse J, Sluse F, Harris RA, Gnaiger E, Hespel P, Van Hecke P, Schuit F, Van Veldhoven P, Ratcliffe P, Baes M, Maxwell P, Carmeliet P. Deficiency or inhibition of oxygen sensor Phd1 induces hypoxia tolerance by reprogramming basal metabolism. Nat Genet. Jan 6. 2008
11. Ullah MS, Davies AJ, Halestrap AP. The plasma membrane lactate transporter MCT4, but not MCT1, is up-regulated by hypoxia through a HIF-1alpha-dependent mechanism. J Biol Chem. 7;281(14):9030-7. 2006
12. Calzada MJ, del Peso L. Hypoxia-inducible factors and cancer. Clin Transl Oncol.;9(5):278-89. 2007
